Segundo periodo como primer ministro (1955-1963)

Al cabo de poco más de un año de retiro voluntario, el 21 de febrero de 1955, Ben-Gurión decidió volver a Jerusalén, retomando el cargo de ministro de Defensa bajo el gobierno de Moshé Sharet, y ya en julio del mismo año, fue nuevamente electo Primer ministro. De esta nueva incursión en la vida política del país, se recuerda principalmente su campaña militar del Sinaí del 29 de octubre al 5 de noviembre de 1956, con Gran Bretaña y Francia como aliados; y en general, el estrechamiento de los vínculos entre este último país e Israel, hasta el punto de una gran amistad entre Ben-Gurión y el presidente francés, el general Charles de Gaulle. En esta época, su gobierno comenzó el desarrollo secreto del complejo nuclear de Dimona, proyecto encaminado y desarrollado por el joven secretario de Defensa y ya mano derecha de Ben-Gurión por aquellos años, Shimon Peres.

Durante este periodo, se llevó a cabo la captura del criminal de guerra nazi Adolf Eichmann, capturado en la Argentina en 1960 y llevado a juicio en Israel, que finalizó el 15 de diciembre de 1961, siendo condenado a morir en la horca por crímenes contra la Humanidad; la sentencia se cumplió la madrugada del 31 de mayo de 1962. Este fue el caso más sonado de los exnazis buscados mundialmente.1​

En las postrimerías de su intensa vida política, se enfrascó en acérrimos combates intestinos con varios de sus rivales políticos del seno del Partido Laborista, todo debido al fiasco de un burdo intento de manipulación de espionaje israelí en Egipto, conocido como "el caso Lavón", por su sucesor como ministro de Defensa, Pinjas Lavón, quien se cree que dio la malograda orden. Si bien los sucesos acontecieron durante el retiro de Ben-Gurión al Néguev, sus efectos comenzaron a filtrarse a la opinión pública a principios de los años 60. Tales escaramuzas, y diversas decisiones impopulares tomadas por despóticas, minaron notablemente la imagen de Ben-Gurión dentro de su partido y en la opinión pública, y le llevaron a la renuncia definitiva a su cargo de primer ministro, el 16 de junio de 1963, a los 77 años de edad.